專訪三優生物郎國竣：破除新藥內卷利劍--超萬億分子庫的前世今生
在三優生物成立的第九個年頭，郎國竣認為時機已成熟，決定帶著全球最大的超萬億分子庫公開亮相。面對同寫意的采訪，他坦誠而自信地表示，“九年磨一劍”，這把磨礪已久的“超萬億分子庫利劍”的出鞘時機已經到了。
多年來，三優生物始終以客戶為中心，聚焦于新藥研發，助力了數百個創新藥項目的發現及優化工作。其中，10多個創新藥項目已進入臨床，并在頂級期刊上發表了多項研究成果。然而，郎國竣覺得還不夠，因為三優生物懷揣著更大的愿景——助力更多人、更多的公司，協同運用創新生物藥物提升人類的生活品質。“超萬億分子庫”的應用拓展，是三優生物實現愿景的關鍵步驟。
郎國竣
三優生物創始人兼CEO
同寫意
在怎樣的契機下，三優生物選擇建立創新分子庫？
郎國竣
在我攻讀博士學位期間，便開始涉足雜交瘤單抗的研究。2010年，我正式踏入制藥行業，開始從事噬菌體展示抗體庫的相關工作。到了2012年前后，我們團隊成功構建了一個規模達到10的10次方（即百億級）的全人Fab抗體庫，它在多個靶點的篩選中展現出了卓越的性能，在當時處于行業領先地位。
然而，大約到了2014年，我們開始構思構建一個量級更大的抗體庫。但遺憾的是，當時制藥行業的整體環境并不理想，原制藥公司的戰略重點在于藥物品種的研發，因此這一想法未能得到落實。
轉機出現在2015年左右。隨著一系列旨在促進創新藥行業發展的政策出臺，整個行業環境得到了顯著改善。在這個背景下，我與親朋好友進行了深入的溝通，并得到了他們的資金和資源支持。正是在這樣的支持下，三優生物應運而生。
結合我們團隊在抗體分子庫領域的豐富經驗，三優生物從分子庫的角度切入市場。我們的初衷是打造卓越的創新分子庫，以徹底解決創新分子發現的難題，并將其廣泛應用于新藥研發和科研領域。
同寫意
請介紹三優生物建立超萬億分子庫的歷史和原因。
郎國竣
三優生物的超萬億分子庫源起于2015年，至今已歷經9年的發展歷程。
2015年，為了確立清晰的產權，我們首先構建了具有自主知識產權、序列獨一無二的噬菌體展示質粒載體。
2016年，我們融合雜交瘤和噬菌體展示技術，成功構建了小鼠免疫抗體庫，該抗體庫融合了小鼠免疫和噬菌體展示的優勢。技術開發成功后，我們進行了商業化推廣，我們是中國最早進行小鼠免疫庫商業化推廣的公司。
2017年，我們完成了千億全人抗體庫的概念驗證。驗證結果表明，將百億庫升級為千億庫具有非常顯著的意義。
2018年，我們成功構建了第一個千億級分子庫——千億全人抗體庫。相較于百億抗體庫，該庫的分子數量實現了數倍的增長。同時，隨著庫容的顯著提升，優選先導分子的數量也大幅增加。同年1月，專注于單域抗體的公司Ablynx被Sanofi以39億歐元收購。但據文獻報道，當時全球單域抗體的最大庫容僅為40多億。鑒于三優生物平臺的技術優勢，我們決定啟動單域抗體庫的構建。年底，我們成功完成了羊駝單域抗體的千億級天然庫和一系列免疫庫的構建。當年，我們還完成了一個10億級的全人共同輕鏈抗體庫的概念驗證，為后續萬億級共同輕鏈抗體庫的開發奠定了堅實基礎。
2019年，我們成功構建了第二個千億級分子庫——千億級單域抗體合成庫。同年，我們完成了萬億級全人抗體庫的概念驗證。結果顯示，萬億級庫相較于千億級庫實現了質的飛躍。
2020年，我們成功構建了首個萬億級全人抗體庫，并行推進了萬億全人半合成抗體庫、萬億人源化單域抗體庫的概念驗證。萬億全人半合成抗體庫是在萬億全人抗體庫基礎上，通過CDR間的基因重組實現的升級；萬億人源化單域抗體庫，則是基于高度人源化的單域抗體骨架，參照自然界的CDR序列特點，通過精準定向合成的方式構建的合成抗體庫。同期，我們完成了萬億共同輕鏈抗體庫的概念設計。
2021年，我們建成了第二個和第三個萬億級分子庫——萬億全人半合成抗體庫與萬億單域抗體庫。同年，我們成功完成了首個萬億級分子庫的篩選驗證，結果顯示，針對單個靶點蛋白，不僅平均先導分子數量已高達數百個，而且多樣性極高。
2022年，我們成功構建了第四個萬億級分子庫——萬億共同輕鏈抗體庫。該庫能有效解決“Two in one”類雙抗構建中的輕重鏈錯配難題，適用于雙抗、雙靶或雙表位ADC等抗體的開發。至此，三優生物的四個萬億庫的庫容累積達到了七萬億的超大規模。同年6月3日，我們將超萬億分子庫及相關技術整合為平臺，并命名為“三優超萬億創新抗體藥發現平臺”（STAL），正式對外發布。與此同時，我們還完成了千億環形多肽分子庫的構建及驗證。
2023年，我們成功完成了第五個萬億庫的構建及驗證，即超萬億多肽分子庫，庫容達到三萬億。至此，三優生物的超萬億分子庫的累計庫容突破了十萬億。同年10月，我們對超萬億創新生物藥發現平臺進行了系統的總結和發布。同年年底，我們完成了千億新型Anti-Calin分子庫的構建及驗證。
在使用萬億單域抗體的過程中，我們也發現了萬億單域抗體庫及萬億多肽分子庫的一些改進空間。因此，我們率先啟動了第二代萬億單域抗體庫的概念驗證，并于2024年10月完成了第二代萬億單域抗體庫概念庫的構建及驗證。目前，第二代萬億級單域抗體庫正在構建中，同時我們也在積極推進第二代萬億級多肽庫的構建工作。
總體來說，從2015年至今，通過9年多的持續努力，我們逐步累積了一系列分子庫，包括全人抗體、全人半合成抗體、全人共輕抗體、2C/4C型單域抗體、靶向多肽、靶向Anti-Calin小型蛋白、鼠免疫庫、兔免疫庫、駝免疫庫、犬免疫庫等十大類分子庫。這些分子庫的總庫容超過十萬億，構成了我們的“超萬億分子庫”（STAL）。數十個靶點的篩選驗證表明，STAL平臺可完成單抗藥物、雙抗藥物、多抗藥物、ADC藥物、AOC藥物、抗體與核素偶聯藥物、PDC藥物和CAR-T免疫細胞療法等主流藥物分子的開發。
同寫意
超萬億分子庫的核心點有哪些？
郎國竣
首先，關鍵技術和團隊的凝聚。建庫能力方面，為了建立超萬億分子庫，我們搭建了超萬億創新生物藥發現平臺，可以在幾個月內完成一個萬億庫的建立。過程中，三優生物形成了一個在創新分子庫領域持續發展和迭代創新的專業化研發團隊，積累了大量的關于分子庫的工程設計知識和經驗，形成了一系列核心技術的積累。
再次，支撐條件是構建超萬億分子庫的關鍵。公司在發展過程中，得到了很多資本和外部的支持。為了深化超萬億分子庫的研發，三優生物建立了全球頂尖的創新生物藥一體化研發平臺，該平臺設備總數超過1200臺，設施設備投資超億元，包括抗體庫自動化篩選設備組、多色流式分析設備組、SPR及BLI親和動力學分析設備組、單細胞打印和單細胞成像設備組、哺乳動物細胞培養生物反應器設備組、AKTA純化儀及凍干制劑設備組、高效及超高效液相色譜分析設備組、毛細管電泳分析及內涵物分析設備組等高精尖設備組，全面滿足了分子庫持續發展的各項需求。
最后，客戶需求的驅動也至關重要。經過九年多的積累，三優生物與全球超過1200家客戶建立了良好的業務合作關系，客戶需求的匹配和項目實戰經驗為分子庫的構建及發展提供了源動力。
同寫意
截至目前，三優生物有哪些創新分子庫？具體分為幾個類別？
郎國竣
目前，三優生物已建成的超萬億分子庫分為四大類。
第一大類，全人抗體庫。包含萬億全人抗體庫、萬億全人半合成抗體庫、萬億共同輕鏈抗體庫三個類型的抗體庫，總庫容為3萬億。
第二大類，單域抗體庫。包含2C型的和4C型單域抗體庫，總庫容約4萬億。
第三大類，多肽等新型分子庫。包括環形多肽庫，Anti-Calin小型蛋白庫，總庫容已超過3萬億。
第四大類，免疫抗體庫。包含鼠、兔、駝、犬4大類。免疫抗體庫是針對單個特定靶點的特異性抗體庫，單庫庫容通常為數億，目前已經完成了數百個這樣的分子庫。
同寫意
超萬億分子庫在不同領域的應用有哪些？
郎國竣
三優生物超萬億分子庫的應用十分廣泛，可分為四大層面。
在治療領域，超萬億分子庫適用于腫瘤細胞治療、細胞免疫治療、基因治療等靶點的抗體發現，囊括單抗、雙抗、ADC（抗體偶聯藥物）、CAR-T（嵌合抗原受體T細胞療法）等抗體相關的技術路徑，以及CGT（細胞與基因療法）、溶瘤病毒等前沿治療產品。
在科研領域，超萬億分子庫廣泛應用于創新靶點藥物探索性研究和基礎科研探索兩個方面。它們能夠前沿篩選多肽、膜蛋白、跨膜蛋白、GPCR等多種熱門且高難度的靶點，促進分子發現。
在診斷領域，三優生物可與診斷公司合作，包括免疫診斷、核酸分子診斷、腫瘤標志物等相關診斷產品開發與發現，如：HDC、CDx、化學發光等。
在檢測領域，超萬億分子庫可應用于酶聯免疫、放射免疫、免疫組化、免疫沉淀、流式細胞術和生物傳感器等。
同寫意
超萬億分子庫與市場上的庫有哪些本質區別？解決了哪些核心問題？
郎國竣
本質區別主要表現在三個方面。第一，分子多樣性業內最全。正如前面所講，從庫的類型上看，三優生物超萬億分子庫覆蓋了全人單抗、共輕雙抗、單域抗體、新型蛋白、多肽以及鼠抗、兔抗、駝抗、犬抗等多種類型。第二，庫容量業內遙遙領先。目前，三優生物超萬億分子庫的庫容已超過十萬億，與第二梯隊公司的庫容相比，我們是他們的數十倍，業內尚無公司能夠達到三優生物的庫容水平。第三，經驗積累和高通量篩選技術平臺同樣處于行業領先水平。
三優生物超萬億分子庫主要解決了兩個核心問題。第一，解決了抗體的高通量篩選難題。我們將噬菌體展示技術與真核表達技術進行了有效整合，從而提升了功能抗體篩選的質量和通量。目前，三優生物的抗體篩選已實現高通量自動化，效率得到了顯著提升。第二，解決了多樣化的分子構型和超萬億庫容的難題。三優生物同時擁有全人抗體庫、共同輕鏈抗體庫、單域抗體庫、多肽庫等豐富多樣的分子庫。通過模塊化建庫策略，我們能夠在短短幾個月內成功構建一個萬億級別的分子庫。現階段，客戶通過我們的超萬億分子庫，已有10多個項目進行了IND的申報，包括單抗、雙抗、三抗、ADC和CAR-T等，都取得了不錯的進展和成果。
同寫意
AI的應用會給超萬億分子庫帶來哪些機會？
郎國竣
首先，我們正在將智能化技術深度融入超萬億分子庫的建設與運營中，以此推動分子庫的全面升級和篩選通量的顯著提升。通過引入先進的AI算法和機器學習技術，我們將構建一個“AI+超萬億分子庫”的雙驅平臺，實現分子篩選的智能化、自動化和高效化。具體而言，通過運用先進的AI篩選工具，我們能夠以前所未有的速度對龐大的分子庫進行高效篩選。這不僅意味著篩選周期的顯著縮短，更代表著我們能夠更快地鎖定具有潛力的候選分子，從而加速新藥研發的進程。
其次，干濕實驗結合后，篩選所產生的大量數據能成為我們優化和升級新一代抗體庫的寶貴“指南針”。通過深入分析AI篩選過程中的數據及模型，我們能夠深入理解分子特性。這些特性更有可能帶來理想的生物活性或藥代動力學表現，進而指導我們設計出更加高效、更具針對性的抗體庫，并推動抗體庫的持續優化與創新。
同寫意
您對超萬億分子庫的未來有哪些規劃？
郎國竣
經過九年的努力與積累，三優生物在“超萬億分子庫”方面已經奠定了堅實的基礎。但這個基礎僅僅是個開始，萬億庫的擴展和應用之旅才剛剛開始，未來的征途充滿了無限的可能性和挑戰。
首先，我們可以跳出蛋白質靶標的局限，針對DNA、編碼mRNA、非編碼RNA、蛋白質和小肽等新型靶標進行開發。同時，我們也可以嘗試圍繞細胞內靶標、細胞膜表面靶標和細胞外靶標進行開發，目標是開發出可同時針對不同細胞定位的多功能創新分子，為新藥研發開辟新的途徑，為治療更多疾病提供可能。
其次，我們將開發高難度的分子形式，適配各種疾病各種靶點，特別是在雙特異抗體、多特異抗體、大分子偶聯小分子、大分子偶聯核酸以及細胞連接器等前沿領域。通過持續的技術創新和研發，我們將為客戶提供更多樣化、個性化的解決方案，以滿足日益增長的市場需求。
再次，針對高難度的疾病，我們計劃擴展超萬億分子庫的應用范圍。通過篩選，我們可以找到差異化識別疾病標志物和治療靶標的先導分子。這些先導分子不僅可以用于疾病靶點的驗證，還可以作為候選藥物，為難治性疾病提供創新分子療法。在三優生物的開放式平臺上，我們不斷推動與專業的團隊協同合作，共同促進針對高難度疾病的藥物研發。
— 結語 —
經過九年磨一劍，出鞘十萬億。在這漫長而堅韌的科研征途中，我們見證了無數次的嘗試與突破，每一次的努力都如同匠人精心雕琢，只為那一瞬間的璀璨綻放。
如今，這把凝聚了智慧與汗水的利劍，終于以超乎想象的力量破鞘而出，其鋒芒直指新藥研發的廣闊天地，釋放出十萬億級別的潛能與希望。
讓超萬億分子庫這一利劍，為新藥研發開辟美好明天。
關于三優生物
三優生物成立于2015年，是一家國際領先的專注于創新生物藥研發和服務的高新技術企業；公司致力于實現“讓天下沒有難做的創新生物藥”的使命；公司建立了“差異化CRO、整合型CDO、協同型CPO、特色CRS”于一體的4C綜合業務體系。
公司建立了設施設備先進齊全的創新生物藥一體化研發實驗室；公司發展起了一支以碩士和博士為主的專業團隊；公司打造了居于行業領軍水平的“超萬億、一體化、智能化”三大創新藥研發技術平臺；公司建立了以十萬億噬菌體展示分子庫為代表的，涵蓋原材料制備、分子發現、分子優化、體內外藥效、細胞株構建、上下游工藝、臨床前研發及產業化開發等的50多個技術子平臺。
公司的業務網絡已擴展至中美歐等世界各地，公司在波士頓、費城、圣地亞哥和倫敦等地設有業務網點；公司已和全球1000多家制藥公司、藥物研發機構、診斷試劑產品公司建立了友好的業務合作關系。公司已獲得國家高新技術企業、專精特新、ISO9001質量管理體系、GB/T知識產權管理體系等認證。
