阿爾茨海默病突破性新藥侖卡奈單抗全球III期臨床結果重磅發布
美國時間2022年11月29日-12月2日在舊金山舉辦的第15屆阿爾茨海默病臨床試驗會議（CTAD）開幕首日，萬眾矚目的淀粉樣蛋白（Aβ）靶向治療藥物Lecanemab（侖卡奈單抗，BAN2401）研究團隊報告了全球Clarity AD研究Ⅲ期臨床結果。
會議由來自東京大學的Takeshi Iwatsubo教授主持，衛材臨床研究副總裁Michael Irizarry開場介紹了研究背景和設計。Clarity AD是一項為期18個月的全球、安慰劑、雙盲、平行、對照、開放期延續的III期臨床試驗，旨在評估侖卡奈單抗治療早期阿爾茨海默病（AD）患者的有效性和安全性。該研究共納入1795例經A?-PET或腦脊液確認腦內存在AD病理改變，MMSE評分22-30分的早期AD（包括AD源性的輕度認知功能障礙和輕度AD）患者，以1：1的比例隨機接受侖卡奈單抗（10 mg/kg靜脈注射，每兩周一次）或安慰劑治療（圖1）。
圖1 Clarity AD試驗設計
耶魯醫學院Christopher van Dyck教授介紹了Clarity AD的topline療效結果（圖2-圖5），治療18個月后，主要研究終點臨床癡呆評定量表總評分（CDR-SB）較基線變化為-0.45，達到顯著統計學差異（P<0.001），侖卡奈單抗治療組與安慰劑組相比認知衰退幅度減緩27%（圖2）。CDR-SB評分從患者記憶、定向、判斷和解決問題的能力、社區活動、家庭和嗜好以及個人照顧六方面進行綜合性評估。關鍵次要終點中，阿爾茨海默病評定量表-認知（ADAS-Cog）14較基線變化為-1.44，達到顯著統計學差異（P<0.001），治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了26%。阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS）較基線變化為-0.005，達到顯著統計學差異（P<0.001），治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了24%。輕度認知障礙日常生活活動量表（ADCS-MCI-ADL）治療組衰退幅度與安慰劑組相比減緩了37%。另外，分期亞組（MCI-AD或輕度AD)、是否攜帶ApoE4基因、是否同時使用其他獲批治療AD的藥物或地區差異(北美、亞洲、歐洲) 的患者均顯示CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS-MCI-ADL的結果一致。這些臨床指標的結果提示，侖卡奈單抗能顯著延緩早期AD患者認知、日常和社會能力的減退，延緩疾病進展，降低照料負擔。
圖2 侖卡奈單抗治療組與安慰劑組患者CDR-SB評分
同時根據CDR總分評估，侖卡奈單抗治療轉入下一階段疾病的風險降低31%（HR: 0.69)。（圖3）基于CDR-SB斜率分析顯示，如侖卡奈單抗持續治療至25.5月，臨床衰退將與安慰劑治療18月時相當，證實其可延緩疾病進展達7.5個月。
圖3 侖卡奈單抗治療對疾病進展的CDR總分評分風險影響
作為一種人源性抗Aβ原纖維的單克隆IgG1抗體，侖卡奈單抗可通過小膠質細胞靶向清除毒性Aβ聚集體如可溶性原纖維和寡聚體，延緩AD患者的神經退變和認知能力的下降。會議上公布了侖卡奈單抗治療后降低腦脊液內Aβ水平的結果。3月時，Aβ降低了59.1 centiloid。侖卡奈單抗治療18個月后，平均淀粉樣蛋白PET為22.99 Centiloids，低于淀粉樣蛋白的陽性閾值（30 Centiloids）（圖4）。
圖4 侖卡奈單抗治療組與安慰劑組腦脊液內Aβ水平的變化
圖5 Clarity AD療效總結
來自美國巴羅神經學研究所的Marwan Sabbagh教授詳細介紹了安全性方面數據，侖卡奈單抗治療中最常見的不良事件是輸液反應，侖卡奈單抗治療組26.4%的患者出現輕度至中度的輸液反應。臨床上備受關注的淀粉樣蛋白相關影像學異常-滲出/水腫（ARIA-E）ARIA-E在侖卡奈單抗治療組發生率為12.6%，安慰劑組為1.7%。ARIA-出血（H）在侖卡奈單抗治療組發生率為17.3%，安慰劑組為9.0%。在研究期間，侖卡奈單抗組和安慰劑組中患者死亡率分別為0.7%和0.8%。無藥物治療相關死亡。（圖6）
圖6 Clarity AD安全性數據
華盛頓大學Randall J. Bateman教授發布了對于其他生物學指標，侖卡奈單抗也有很好的效果。如腦脊液磷酸化Tau蛋白（P-tau）、神經纖維纏結（NFTs）、神經纖維絲輕鏈（NfL）均有顯著的降低。
總之，從認知、日常生活能力、疾病進展、與健康相關的生活質量、照護者的負擔和生物標記物等多項指標表明，經侖卡奈單抗治療可能為患者、護理人員和社會均帶來益處。未來將更加明確A?靶向治療早期AD的方向和策略，同時促進向早期診療模式轉變，以延緩疾病早期階段的進展。
Takeshi lwatsubo教授表示，該項研究今日在頂級雜志New England Journal of Medicine已發布（圖7）。目前美國FDA已接受了該藥物生物制品許可申請（BLA），并授予優先審評資格，預計在2023年1月6日前做出決定。
圖7 Clarity AD 新英格蘭醫學雜志發表
衛材中國總裁馮艷輝女士表示：
我們十分激動地見證了AD領域的里程碑，Clarity AD臨床研究成果將有機會徹底改變AD的治療現狀。侖卡奈單抗可以有效延緩疾病進展，改善AD患者及家屬的生活質量，減輕社會的公共負擔，我們十分期待侖卡奈單抗在美國FDA的批復。衛材中國也會在第一時間將侖卡奈單抗引入中國，造福中國患者。作為AD領域的先行者，衛材將持續在全球打造AD生態圈，從預防、診斷、治療、護理等方面助力AD醫生、患者及家屬，提供更多的醫療解決方案。
