多瑪醫(yī)藥COO黃蕤博士接受藥時代專訪：用源頭創(chuàng)新打破內(nèi)卷
近日，多瑪醫(yī)藥首席運(yùn)營官黃蕤博士接受了藥時代的專訪，開啟了一個多小時的對話。
黃蕤博士
黃蕤博士現(xiàn)任多瑪醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司首席運(yùn)營官。博士畢業(yè)于中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院。此前曾任職于百奧賽圖（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司，具有豐富的臨床前研發(fā)和管理經(jīng)驗(yàn)。
多瑪醫(yī)藥 -全方位"賦能式"孵化
生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展壯大離不開資本，但投資不是做慈善，真正的源頭創(chuàng)新技術(shù)想要與資本碰撞出火花，存在著天然的障礙。 目前主流的投資邏輯有兩種，或是基于盈利預(yù)測，或是基于對比策略。盈利預(yù)測需要完整的市場數(shù)據(jù)和開發(fā)鏈條；對比策略則需要有一個標(biāo)桿做對照（例如做PD-1對標(biāo)K、O）。完全沒有對比，沒有兜底的投資似乎超出了國內(nèi)投資者們的決策范疇，對于原創(chuàng)新藥來說，獲得資本的認(rèn)可是非常有挑戰(zhàn)的。
更多擁有源頭創(chuàng)新技術(shù)的企業(yè)仍然是由科學(xué)家或連續(xù)創(chuàng)業(yè)家主導(dǎo)成立的。過去10年里，隨著高學(xué)歷海歸增加，中國新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)積累了大量有能力和意愿創(chuàng)業(yè)的優(yōu)秀領(lǐng)軍人才，中國需要這樣的企業(yè)，為這些人才提供源源不斷的創(chuàng)業(yè)思路和方向。
這正是多瑪醫(yī)藥希望做的 -- 通過靈活多樣的運(yùn)營模式進(jìn)行企業(yè)孵化。
相比于由資本與產(chǎn)業(yè)攜手的孵化模式，多瑪醫(yī)藥要更進(jìn)一步，將技術(shù)創(chuàng)新、人才團(tuán)隊(duì)、長期資本和過往成功的管理經(jīng)驗(yàn)有效結(jié)合，打造頂級的生物技術(shù)創(chuàng)新研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)。
多瑪醫(yī)藥底氣何在？
據(jù)黃蕤博士介紹，多瑪醫(yī)藥專注于從1到10，打造競爭少的產(chǎn)品，但他們其實(shí)并不缺少源頭創(chuàng)新，因?yàn)檎驹诙喱敱澈蟮氖前ò賷W賽圖在內(nèi)的多位創(chuàng)始股東，這些股東擁有國內(nèi)頂級的技術(shù)創(chuàng)新資源網(wǎng)。
百奧賽圖在中國新藥研發(fā)界本身就是個另類的存在，他們從基因編輯和CRO起家，后切入抗體新藥研發(fā)，現(xiàn)在更是要成為全球的創(chuàng)新藥物發(fā)源地。
源頭創(chuàng)新最大的困難在哪里？靶點(diǎn)難尋肯定算一個。傳統(tǒng)基于MOA的藥物開發(fā)策略難度巨大，數(shù)十年來開發(fā)的靶點(diǎn)僅為潛在的成藥靶點(diǎn)的冰山一角。
根據(jù)文獻(xiàn)顯示，創(chuàng)新藥物潛在可成藥靶點(diǎn)有1400+。截止2022年3月，臨床階段的創(chuàng)新抗體藥物覆蓋的靶點(diǎn)只有約300個，已上市的抗體藥物覆蓋的靶點(diǎn)僅有約60個。針對這60個靶點(diǎn)，美國FDA及歐盟EMA共批準(zhǔn)抗體藥物數(shù)量144個。
臨床階段及已上市生物藥物覆蓋的靶點(diǎn)高度集中，導(dǎo)致藥企藥物開發(fā)及商業(yè)化競爭異常激烈。
百奧賽圖歷時6年成功研發(fā)RenMab?小鼠（抗體全人源小鼠），又在2021年開發(fā)完成了RenLite?小鼠（Common Light Chain），形成國內(nèi)擁有獨(dú)立自主知識產(chǎn)權(quán)的全人抗體小鼠RenMice平臺。
基于RenMice平臺，百奧賽圖壯志酬籌，實(shí)施"千鼠萬抗"計劃，希望利用公司RenMice小鼠在3到5年的時間里通過高通量的方式逐一對上千個潛在抗體藥物靶點(diǎn)進(jìn)行基因敲除，并利用這些基因敲除小鼠針對每個靶點(diǎn)規(guī)模化開發(fā)全人序列抗體，最終通過體內(nèi)藥效評價的方式篩選到候選抗體藥物分子。
百奧賽圖獨(dú)特的新藥開發(fā)流程
除了"千鼠萬抗"，基于RenMice平臺，百奧賽圖還開發(fā)了一系列技術(shù)平臺，在成藥形式上繼續(xù)創(chuàng)新。包括通過RenLite?小鼠產(chǎn)生的、具有共同輕鏈的全人抗體，解決錯配問題的雙抗和雙抗ADC技術(shù)平臺；以抗體替代TCR，篩選親和力和特異性遠(yuǎn)高于TCR的抗體的類TCR技術(shù)；通過天然構(gòu)象抗原、 DNA體內(nèi)轉(zhuǎn)染、免疫增強(qiáng)肽、基因敲除小鼠和人源化小鼠等方式進(jìn)行GPCR抗體發(fā)現(xiàn)的GPCR技術(shù)平臺等。
百奧賽圖RenMice系列技術(shù)平臺
多瑪醫(yī)藥所孵化公司在初期可借助百奧賽圖強(qiáng)大的新藥發(fā)現(xiàn)平臺，針對某類疾病的一系列靶點(diǎn)定制具有潛力的新藥管線，快速構(gòu)建成熟豐富的pipeline，節(jié)省早期研發(fā)投入。
多瑪醫(yī)藥的董事長沈月雷博士，同時也是百奧賽圖的董事長。
因此，多瑪醫(yī)藥可以說是"千鼠萬抗"計劃的延伸加強(qiáng)版，"千鼠萬抗"要幫助百奧賽圖成為全球創(chuàng)新藥的發(fā)源地，背靠百奧賽圖的多瑪醫(yī)藥更要走向更開闊的領(lǐng)域，成為中國創(chuàng)新生物技術(shù)公司的孵化器。
多瑪?shù)姆趸翰恢?修跑道"，還要"建機(jī)場"
多瑪醫(yī)藥的孵化邏輯是：先選定創(chuàng)新產(chǎn)品和一些目標(biāo)適應(yīng)癥，再孵化公司。在孵化的最初就已經(jīng)對公司發(fā)展方向有明確的定位，包括采用何種形式的開發(fā)，比如單抗、雙抗、雙抗ADC、溶瘤病毒、細(xì)胞治療、寵物藥、診斷試劑和AI等。
對于多瑪醫(yī)藥來說，他們能為被孵化企業(yè)提供四個層面的支持。
首先是技術(shù)層面，初創(chuàng)企業(yè)雖然可以找到有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)和運(yùn)營人才，但往往急需可以迅速啟動的產(chǎn)品管線，多瑪醫(yī)藥可以為其提供經(jīng)過驗(yàn)證的具有扎實(shí)數(shù)據(jù)的產(chǎn)品管線，確保管線的高質(zhì)量和差異性。
其次是資金層面，初創(chuàng)企業(yè)往往缺錢沒資源，在尋找接洽的投資人上，可能會面對很多挑戰(zhàn)和困境，而多瑪醫(yī)藥可以為企業(yè)提供一筆啟動資金，讓企業(yè)盡快進(jìn)入角色。
接著是人才層面，多瑪醫(yī)藥可以提供可持續(xù)的人才共享服務(wù)，包括CMC、臨床開發(fā)、知識產(chǎn)權(quán)、注冊甚至是財務(wù)上的的人才支持，幫助企業(yè)推進(jìn)研發(fā)管線。當(dāng)然，作為一家初創(chuàng)的企業(yè)，上述方面的人才也是多瑪醫(yī)藥需要持續(xù)補(bǔ)充擴(kuò)大的，多瑪醫(yī)藥的崗位需求面很大。
"我希望自己能成為多瑪人才團(tuán)隊(duì)的組織者和服務(wù)者、而非領(lǐng)導(dǎo)者"黃蕤博士這樣談道。"多瑪醫(yī)藥需要具有全球布局的思維和眼光、有跨國企業(yè)工作經(jīng)驗(yàn)的人才，除了在新藥研發(fā)領(lǐng)域有豐富的知識儲備和經(jīng)驗(yàn)，還需要具有協(xié)同合作精神，能夠在多瑪醫(yī)藥的人才體系中，發(fā)揮1+1>2的效果。"
最后是成本層面，新藥研發(fā)界一直流傳著"10年、10億美金"的說法。多瑪可以幫助孵化企業(yè)節(jié)省超過2年的前期研發(fā)時間，迅速鎖定篩選驗(yàn)證過的創(chuàng)新型分子，并提供辦公場地及公共配套服務(wù)。目前多瑪醫(yī)藥正在準(zhǔn)備在蘇州工業(yè)園區(qū)建設(shè)自己的辦公樓、實(shí)驗(yàn)樓和生產(chǎn)廠房，以便更好地為被孵化企業(yè)提供最佳的服務(wù)。
如果說其他的孵化平臺，只是給被孵化企業(yè)提供了一條可供翱翔的跑道的話，那么多瑪醫(yī)藥這樣全方位的支持，可以說是為被孵化企業(yè)修建了一座機(jī)場。不僅賽道明確，甚至連航站樓、候機(jī)廳、免稅店都準(zhǔn)備好了，只待有志之士來開動那架上天的飛機(jī)。
思道醫(yī)藥正是第一架從這座機(jī)場出發(fā)的飛機(jī)。
思道醫(yī)藥：打破內(nèi)卷，從雙抗ADC開始
ADC是近年來非常火熱的研發(fā)領(lǐng)域，碩果累累，已經(jīng)有10多款新藥獲批。最亮眼的Enhertu更是異軍突起、一馬當(dāng)先，先后斬獲了HER2低表達(dá)乳腺癌、HER2突變非小細(xì)胞肺癌等重要適應(yīng)癥，開辟了多個先河。
面對這樣火熱的領(lǐng)域，中國的藥企自然又扎了進(jìn)去。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計目前全球已披露立項(xiàng)的ADC藥物數(shù)量超過300個，中國企業(yè)占去了其中三分之一。2021年ADC領(lǐng)域已然進(jìn)入市場規(guī)模"爆炸"與競爭者"內(nèi)卷"并行的新時期，ADC賽道下一步將如何發(fā)展，企業(yè)該如何布局？這成了擺在所有已加入戰(zhàn)局和之后不斷涌入的ADC企業(yè)面前最大的問題。
把ADC的"彈頭"由單抗變成雙抗，結(jié)合了雙抗和ADC優(yōu)勢的雙抗ADC藥物，是ADC未來發(fā)展的重要方向之一。而目前全球處于臨床階段的針對兩個腫瘤抗原靶點(diǎn)的雙抗ADC分子不超過5個，可以說這還是一片藍(lán)海。
思道醫(yī)藥目前已經(jīng)從百奧賽圖引進(jìn)3條處于臨床前階段的雙抗ADC產(chǎn)品，擁有全部的知識產(chǎn)權(quán)和全球權(quán)益。
現(xiàn)在做雙抗ADC的企業(yè)很少，思道醫(yī)藥的雙抗ADC更有自己獨(dú)特的優(yōu)勢。
不同于目前臨床試驗(yàn)中的絕大多數(shù)雙抗骨架，思道醫(yī)藥開發(fā)的雙抗ADC的雙靶點(diǎn)均為TAA，即靶向雙重腫瘤抗原，且擁有完整的抗體Y字形骨架，加載MMAE（payload）后可以特異性更高、更安全、更有效地識別并殺傷腫瘤，生產(chǎn)成本更低，在實(shí)體腫瘤治療藥物中具有顯著競爭優(yōu)勢。
思道醫(yī)藥的3條雙抗ADC管線，通過雙抗ADC分子較強(qiáng)的腫瘤選擇性和更好的雙靶點(diǎn)協(xié)同內(nèi)吞活性，從而實(shí)現(xiàn)更安全、更有效、差異化的產(chǎn)品目標(biāo)。基于Renlite?小鼠平臺，結(jié)合KIH技術(shù)，正確組裝率高于95%，極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。進(jìn)展最快的管線已經(jīng)進(jìn)入CMC，預(yù)計于2024年1月啟動全球IND，隨后在海外和中國同步開展臨床試驗(yàn)。
表1：思道醫(yī)藥目前的產(chǎn)品管線
在靶點(diǎn)的選擇上，思道醫(yī)藥也經(jīng)過了深思熟慮。在3個雙抗的6個靶點(diǎn)里，只有MET和EFGR相對成熟，有多個小分子靶向藥上市，但針對性的抗體藥物也并不多；Trop2僅有一款針對性的ADC藥物上市，而其余的靶點(diǎn)，放眼全球，連靶向藥的開發(fā)都還在早期。
什么是源頭創(chuàng)新？這就是源頭創(chuàng)新！
上到國家政策、中到產(chǎn)業(yè)專家、下到社會大眾，都在呼吁創(chuàng)新。多瑪醫(yī)藥站在時代的浪潮里，愿成為中國的Flagship。在多瑪醫(yī)藥的孵化模式里，不管是初期百分百控股還是和外部機(jī)構(gòu)共同持股，被孵化的公司都將逐漸走向市場，獲得更多資本的加持。期待在未來，多瑪醫(yī)藥孵化出來的創(chuàng)新生物技術(shù)企業(yè)，能在中國甚至是全球占有一席之地。百奧賽圖在中國新藥研發(fā)界本身就是個另類的存在，他們從基因編輯和CRO起家，后切入抗體新藥研發(fā)，現(xiàn)在更是要成為全球的創(chuàng)新藥物發(fā)源地。
