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      近日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功教授團(tuán)隊(duì)與合作者在《自然 通訊》（Nature Communications）上同期發(fā)表兩篇研究性論文。兩項(xiàng)研究分別聚焦于抗猴痘病毒新型mRNA研制及針對(duì)猴痘病毒關(guān)鍵抗原的雙靶向中和抗體研發(fā)。其中，抗猴痘病毒新型mRNA疫苗提出“體液免疫+細(xì)胞免疫”協(xié)同激活機(jī)制，可望大幅提升猴痘疫苗保護(hù)力；而雙靶向中和抗體的發(fā)現(xiàn)則為猴痘治療預(yù)防提供了新的候選藥物。以上工作不僅為猴痘的疫苗及抗體藥物研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)，也為猴痘疫情防控提供了全面解決方案。這是三優(yōu)生物又一助力客戶(hù)發(fā)表頂尖論文的最新案例，在此向研究者表示熱烈祝賀！

      在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的具有猴痘治療預(yù)防潛力的候選藥物雙靶向中和抗體，靶向M1R和靶向B6R的全人中和抗體均從三優(yōu)智能超萬(wàn)億分子庫(kù)（ST-ST-HuNAL全人子庫(kù)）獲得，三優(yōu)生物為研究團(tuán)隊(duì)提供了重要助力！

      技術(shù)突破：三優(yōu)智能超萬(wàn)億分子庫(kù)如何賦能創(chuàng)新抗體開(kāi)發(fā)助力高分文獻(xiàn)

      01 背景

      猴痘病毒（Monkeypox virus，MPXV）屬于正痘病毒屬（Orthopoxvirus），正痘病毒復(fù)雜的蛋白組以及其多種病毒顆粒類(lèi)型（如成熟病毒MV和包膜病毒EV）的存在，給確定可用于治療性抗體開(kāi)發(fā)的合適抗原帶來(lái)了挑戰(zhàn)。目前，大多數(shù)可用的中和抗體是基于痘苗病毒VACV（vaccinia virus，VACV）抗原開(kāi)發(fā)的，針對(duì)MPXV抗原的抗體仍然很少。

      在本研究中，研究者利用三優(yōu)生物噬菌體展示技術(shù)，構(gòu)建了一組針對(duì)M1R和B6R的人源抗體庫(kù)，并評(píng)估了它們的結(jié)合活性和中和能力。

▲ 圖1. 三優(yōu)協(xié)助研究者團(tuán)隊(duì)獲取目標(biāo)靶向抗體技術(shù)路線(xiàn)

      02 破解抗體多樣性瓶頸

      傳統(tǒng)抗體庫(kù)因庫(kù)容小（通常為百億級(jí)）、多樣性不足，難以高效篩選出針對(duì)復(fù)雜靶點(diǎn)的優(yōu)質(zhì)抗體。三優(yōu)生物智能超萬(wàn)億全人抗體庫(kù)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)（ST-FHAL，Super-trillion Fully Human Ab Library）通過(guò)十萬(wàn)億級(jí)分子庫(kù)容量，并結(jié)合AI輔助設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了抗體序列的極致多樣性。針對(duì)猴痘病毒的雙靶點(diǎn)特性，全人抗體庫(kù)平臺(tái)可同時(shí)篩選數(shù)百個(gè)先導(dǎo)分子，顯著提升高親和力抗體的命中率。

▲ 圖2. 三優(yōu)超萬(wàn)億全人單克隆抗體產(chǎn)生平臺(tái)文庫(kù)一覽

      03 高通量篩選+真核表達(dá)整合，加速藥物轉(zhuǎn)化

      三優(yōu)生物創(chuàng)新性地將“噬菌體展示抗體庫(kù)技術(shù)”與“哺乳動(dòng)物細(xì)胞蛋白表達(dá)系統(tǒng)”深度融合，構(gòu)建了一個(gè)高度自動(dòng)化、高通量且精準(zhǔn)的一站式篩選平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)“21天完成文庫(kù)篩選至真核表達(dá)驗(yàn)證”的一站式流程。通過(guò)固相/液相交叉海選、細(xì)胞活性檢測(cè)等多維篩選策略，確?？贵w功能性與成藥性。

      在本研究中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，篩選并鑒定了兩種高效中和抗體A138 （靶向M1R）和B026（靶向B6R）均表現(xiàn)出納摩爾級(jí)（nM）的高親和力和強(qiáng)效中和活性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用X射線(xiàn)晶體學(xué)解析了M1R蛋白的抗原表位，揭示了A138與M1R的結(jié)合機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了A129抗體靶向的新M1R表位。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，A138和B026的聯(lián)合使用可將肺部和脾臟的病毒載量降至檢測(cè)限以下，顯著提升保護(hù)效果。

▲ 圖3. 研究者團(tuán)隊(duì)對(duì)獲得的高效中和抗體進(jìn)行活性檢測(cè)及結(jié)合表位研究

      04 解決雙抗開(kāi)發(fā)核心難題：輕重鏈錯(cuò)配與結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)穩(wěn)定性

      雙特異性抗體的開(kāi)發(fā)常因輕重鏈隨機(jī)配對(duì)及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的穩(wěn)定性導(dǎo)致效率低下。三優(yōu)生物獨(dú)有的萬(wàn)億共同輕鏈抗體庫(kù)，通過(guò)固定輕鏈、多樣化重鏈的設(shè)計(jì)，可有效規(guī)避錯(cuò)配問(wèn)題，確保雙靶向抗體的高效構(gòu)建。同時(shí)，三優(yōu)生物一站式oneClick+智能化抗體設(shè)計(jì)平臺(tái)整合了80+雙抗標(biāo)準(zhǔn)品案例，可有效助力雙抗結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，并同步上線(xiàn)了6款A(yù)I在線(xiàn)小程序，包括蛋白質(zhì)計(jì)算，信號(hào)肽預(yù)測(cè)，多序列對(duì)比，序列反向互補(bǔ)，氨基酸翻譯與摩爾濃度轉(zhuǎn)換，全方面解決用戶(hù)生物信息分析及蛋白質(zhì)分析在方面的需求。

▲ 圖4. 三優(yōu)智能化抗體設(shè)計(jì)平臺(tái)oneClick⁺

      本次研究中，團(tuán)隊(duì)僅用3周即獲得符合預(yù)期的雙靶向抗體，較傳統(tǒng)方法縮短60%周期。

▲ 圖5. 研究者團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的雙特異性抗體結(jié)構(gòu)示意圖及中和活性檢測(cè)結(jié)果

      05 覆蓋高難度靶點(diǎn)，突破傳統(tǒng)技術(shù)局限

      猴痘病毒靶點(diǎn)屬于多次跨膜蛋白，傳統(tǒng)抗原制備成本高、耗時(shí)長(zhǎng)。三優(yōu)生物項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)豐富，可針對(duì)不同靶點(diǎn)類(lèi)型制定個(gè)性化方案，包括單次跨膜類(lèi)、多次跨膜類(lèi)、GPCR靶點(diǎn)、因子類(lèi)、病毒類(lèi)以及胞內(nèi)靶點(diǎn)等。首先在原材料制備與鑒定階段，重組His或Fc融合蛋白、過(guò)表達(dá)HEK293或CHO細(xì)胞、高表達(dá)腫瘤細(xì)胞、多肽、VLP等均可作為篩選原材料。其次在抗體庫(kù)海選及篩選階段，可采用固相海選、液相海選、固相液相交叉海選、細(xì)胞海選、蛋白細(xì)胞交叉海選、競(jìng)爭(zhēng)海選等方式，確保每個(gè)靶點(diǎn)平均可獲得數(shù)百個(gè)先導(dǎo)抗體分子。最后在真核表達(dá)驗(yàn)證階段，可針對(duì)獲得的優(yōu)選分子進(jìn)行初步的成藥性分析，如：SDS-PAGE、SEC、LC-MS、ELISA、FACS和親和動(dòng)力學(xué)等生化理化檢測(cè)來(lái)驗(yàn)證分子質(zhì)量。三優(yōu)生物采用一站式高通量自動(dòng)化篩選，極大的縮短了篩選時(shí)間，21天即可完成文庫(kù)篩選和真核表達(dá)上清的驗(yàn)證。

▲ 圖6. 三優(yōu)超萬(wàn)億全人抗體分子發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)解決方案

▲ 圖7. 三優(yōu)超萬(wàn)億全人抗體分子發(fā)現(xiàn)案例示例

      未來(lái)展望：持續(xù)賦能全球創(chuàng)新藥研發(fā)

      三優(yōu)生物CEO郎國(guó)竣博士強(qiáng)調(diào)：“三優(yōu)超萬(wàn)億分子庫(kù)已助力數(shù)十個(gè)臨床及臨床前階段項(xiàng)目，覆蓋腫瘤、感染、自免等疾病領(lǐng)域。未來(lái)五年內(nèi)，我們將進(jìn)一步融合先進(jìn)的AI算法和機(jī)器學(xué)習(xí)模型，將研發(fā)從頭生成、抗體親和力、成藥性、免疫原性和特異性預(yù)測(cè)等算法，加速藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程，提升藥物開(kāi)發(fā)效率和成功率，拓展推出智能百萬(wàn)億級(jí)分子庫(kù)（AI-STAL 2.0），并將繼續(xù)深化與全球頂尖科研團(tuán)隊(duì)的合作，共同攻克高難度疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)挑戰(zhàn)，為全球患者提供更多突破性的治療方案！”

      三優(yōu)助力創(chuàng)新前沿頂刊盤(pán)點(diǎn)

      自2015年成立以來(lái)，三優(yōu)生物不僅在工業(yè)客戶(hù)的創(chuàng)新生物藥研發(fā)中發(fā)揮著作用，還助力科研用戶(hù)取得了眾多學(xué)術(shù)成果。從2020年至今，已有近百余篇SCI論文被發(fā)表，其中不乏Science、Cell Research等頂級(jí)期刊。

      隨著三優(yōu)生物在科研服務(wù)領(lǐng)域的持續(xù)深耕與不斷拓展，其影響力正日益擴(kuò)大。三優(yōu)生物以智能超萬(wàn)億分子庫(kù)為核心，打造了國(guó)際領(lǐng)先的創(chuàng)新生物藥臨床前智能化及一體化研發(fā)平臺(tái)，通過(guò)“新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、智能化藥物研發(fā)及前沿科學(xué)研究”等四個(gè)維度加速創(chuàng)新生物藥物的研發(fā)進(jìn)程。

      關(guān)于三優(yōu)生物

      三優(yōu)生物是一家以“運(yùn)用創(chuàng)新生物藥提高人類(lèi)的生活品質(zhì)”為愿景，以“讓天下沒(méi)有難做的創(chuàng)新生物藥”為使命的生物醫(yī)藥高新技術(shù)企業(yè)。公司總部位于中國(guó)上海，在美國(guó)、歐洲等地設(shè)有子公司，現(xiàn)有投產(chǎn)及布局的研發(fā)及GMP場(chǎng)地20000多平方米。

      公司以智能超萬(wàn)億分子庫(kù)為核心，打造了國(guó)際領(lǐng)先的創(chuàng)新生物藥臨床前智能化及一體化研發(fā)平臺(tái)，通過(guò)“新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、智能化藥物研發(fā)及前沿科學(xué)研究”等四個(gè)維度加速創(chuàng)新生物藥物的研發(fā)進(jìn)程。

      公司為合作伙伴提供“差異化CRO、整合型CDO、協(xié)同型CPO、特色CRS”于一體的“創(chuàng)新生物藥4C綜合業(yè)務(wù)”。公司已建立全球營(yíng)銷(xiāo)網(wǎng)絡(luò)，已與全球1200多家藥企、生技公司等建立了良好的合作關(guān)系；已完成了1200多個(gè)新藥發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)服務(wù)項(xiàng)目；已完成了50多個(gè)合作研發(fā)項(xiàng)目，其中9個(gè)合作項(xiàng)目已完成臨床申報(bào)；公司開(kāi)發(fā)了數(shù)千種品牌試劑。

      公司已獲得國(guó)家高新技術(shù)、上海市專(zhuān)精特新、上海市小巨人和上?！皬埥恰逼髽I(yè)認(rèn)定。